2015 年8 月9 日國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》( 國發(fā)〔2015〕44 號)明確提出實(shí)行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關(guān)聯(lián)審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審評審批藥品注冊申請時(shí)一并審評審批。2016 年8月10 日國家食品藥品監督管理總局(CFDA，簡(jiǎn)稱(chēng)“總局”) 發(fā)布了《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》(2016 年第134號)( 以下簡(jiǎn)稱(chēng)134 號文)，隨后發(fā)布了《總局關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報資料要求( 試行) 的通告》( 2016 年第155 號)。從此我國藥用輔料的注冊從單獨審評審批( 批準文號管理) 正式改革為關(guān)聯(lián)審評審批的管理模式。關(guān)聯(lián)審評審批流程圖見(jiàn)圖1[1]。

藥用輔料實(shí)行關(guān)聯(lián)審評審批是加強藥用輔料安全監管的嚴峻形勢與簡(jiǎn)政放權、簡(jiǎn)化審批事項的時(shí)代要求碰撞產(chǎn)生的新的監管形式。在對藥用輔料進(jìn)行技術(shù)審查時(shí)與相應的藥物制劑相關(guān)聯(lián)，可以將藥物制劑與輔料作為一個(gè)整體，需要對整個(gè)藥物輸送系統進(jìn)行安全、有效、質(zhì)量可控的評價(jià)。新制度的實(shí)施將過(guò)去孤立、分散的藥用輔料與其關(guān)聯(lián)的制劑統一在一個(gè)平臺上管理，提高了對藥用輔料的技術(shù)要求，將從整體上提升我國藥品質(zhì)量，有助于實(shí)現我國政府“最嚴格的監督”施政理念[2]。制劑研發(fā)和申報不再局限于輔料必須取得批準文號，有助于制劑企業(yè)全球化選擇輔料、促進(jìn)制劑的研發(fā)，將對我國制劑產(chǎn)業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)和監管產(chǎn)生積極的影響。

目前實(shí)行的關(guān)聯(lián)審評審批制度與ICH 成員國實(shí)行的輔料管理制度有所不同，對我國輔料行業(yè)和藥品研發(fā)生產(chǎn)將產(chǎn)生較大影響，在制度具體實(shí)施過(guò)程中也將面臨一些問(wèn)題和挑戰。因此，本文將對這些問(wèn)題進(jìn)行探討，并結合國外輔料監管模式、我國輔料和制劑發(fā)展的國情以及中國藥典2015 年版的實(shí)施等方面，為我國輔料監管提供建議和思考。

1 藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度與注冊管理制度的比較

關(guān)聯(lián)審評審批與注冊管理相比，兩者有以下不同點(diǎn)：①申報階段：輔料注冊管理制度下，輔料可以獨立于制劑單獨申報。通常是輔料申報在前、制劑申報在后，制劑申報時(shí)提供輔料的受理通知書(shū)或批準證明文件；輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度下，制劑申請臨床試驗或生產(chǎn)許可時(shí)提供所用輔料的相關(guān)信息，而輔料只能在相關(guān)聯(lián)的制劑的注冊申請獲得受理后才可以申報，不能獨立于制劑單獨申報，強調“用到再報”。②現場(chǎng)核查和注冊檢驗：輔料注冊管理制度下，無(wú)論是由CFDA 批準的輔料還是由省級食品藥品監督管理部門(mén)批準的輔料，均需要進(jìn)行現場(chǎng)核查和注冊檢驗；輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度下，強調風(fēng)險管理：高風(fēng)險的輔料需要現場(chǎng)核查和注冊檢驗，非高風(fēng)險輔料要求提供連續生產(chǎn)的3 批產(chǎn)品的檢驗報告書(shū)，CFDA 藥品審評中心( 簡(jiǎn)稱(chēng)“藥審中心”) 在技術(shù)審評期間可基于風(fēng)險評估要求開(kāi)展現場(chǎng)核查。③審評階段：輔料注冊管理制度下，強調單獨審評，不與制劑的注冊相關(guān)聯(lián)；輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度下，強調輔料的審評審批與藥品注冊相關(guān)聯(lián)，在審評時(shí)將輔料和藥品作為一個(gè)整體進(jìn)行技術(shù)評價(jià)。④審批階段：輔料注冊管理制度下，強調單獨審批，批準后給予輔料批準文號，與制劑的注冊無(wú)關(guān)；輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度下，輔料批準與否依賴(lài)于制劑，只有相關(guān)的制劑的生產(chǎn)申請獲得批準后輔料才給予核準編號。⑤注冊管理級別：輔料注冊管理制度下，新藥用輔料、進(jìn)口藥用輔料由總局批準注冊，已有國家標準的藥用輔料由省級食品藥品監督管理部門(mén)批準注冊；輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度下，均由藥審中心關(guān)聯(lián)制劑進(jìn)行技術(shù)審評。

注冊管理與關(guān)聯(lián)審評審批相比，前者強調“獨立申報、單獨審評審批”，而后者強調“用到再報、關(guān)聯(lián)審評審批”。除此之外，兩者的本質(zhì)基本相同，即均要求進(jìn)行技術(shù)審評和審批。對比表見(jiàn)表1。

2 我國藥用輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度與ICH 成員國輔料管理制度的對比

2.1 美國

美國輔料實(shí)行藥物主文件(drug master file，簡(jiǎn)稱(chēng)DMF) 管理，DMF 分為5 類(lèi)， 其中第Ⅳ 類(lèi)為藥用輔料、著(zhù)色劑、香料、香精，或生產(chǎn)這些物質(zhì)的原材料[3]。美國法律并不強制要求必須提交DMF 文件，提交與否完全由輔料持有人自行決定。FDA 不會(huì )獨立地審評DMF，也不會(huì )批準或不批準DMF[ 4]。FDA 實(shí)行DMF 的目的有兩個(gè)：一是為DMF 持有人保密，例如生產(chǎn)工藝；二是允許FDA審評人員在審評藥品的IND、NDA/ANDA 申請、上市后的補充申請時(shí)查閱DMF 資料以支持該藥品相關(guān)申請[3,5—6]。

DMF 提交之后FDA 進(jìn)行形式審查( 2 ～ 3周)， 審查合格時(shí)FDA 會(huì )向持有人發(fā)出確認函(acknowledgement letter)，告知DMF 號，此時(shí)該DMF 為“active( 激活)”狀態(tài)；若形式審查不合格，FDA 會(huì )告知缺陷[3]。

2.2 歐盟

與美國FDA 的管理方式不同，歐盟原料藥實(shí)行active substance master file(ASMF)( 原來(lái)叫European drug master file，EDMF)[7]，對輔料并未實(shí)行DMF 管理制度。對于歐洲藥典已收錄的輔料，申請人可向歐洲藥品質(zhì)量管理局(European Directorate for Quality Medicines，EDQM) 遞交資料申請歐洲藥典適用性證書(shū)(certificate of suitability，CEP)，獲得批準的品種可以在數據庫中查詢(xún)[ 8]。對于新藥用輔料或歐洲藥典之外的輔料，歐盟沒(méi)有單獨的審批途徑，而是將輔料作為制劑的一部分，與制劑的上市申請(marketing authorisation，MA) 一并提交、審評。制劑上市許可申請材料中關(guān)于輔料的具體要求見(jiàn)EMA 的指南《藥品注冊上市許可申請材料中對輔料的要求》(Guideline on Excipient in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product)。對于新輔料，所要求提交的技術(shù)資料同原料藥[9]。

2.3 日本

日本藥用原輔料主文件制度(master file system，MF) 始于2005 年4 月日本《藥事法》的修訂[ 10]，MF 的類(lèi)型包括原料藥、中間體、醫藥產(chǎn)品材料、新輔料和新的預混輔料、醫療器械材料以及容器/ 包裝材料。與美國的DMF 制度基本相同，在日本MF 也不是強制要求的。提交MF 后形式審查滿(mǎn)足要求即可給予MF 登記證，只有用到該MF 的制劑的申請進(jìn)行審查時(shí)才會(huì )啟動(dòng)對該MF 的審查，因此具有MF 登記號并不表示日本藥品與醫療器械管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA) 已對該文件進(jìn)行了技術(shù)審查，MF登記證也并不是意味著(zhù)被批準。日本的MF 資料分為公開(kāi)部分和保密部分[11]。

2.4 我國輔料關(guān)聯(lián)審評審批與ICH成員國輔料管理制度的區別

我國實(shí)行的關(guān)聯(lián)審評審批與ICH 成員國，尤其是美國和日本的DMF/MF 制度相比最大的區別主要有以下幾點(diǎn)：①我國關(guān)聯(lián)審評審批是強制的。②我國輔料的申請依賴(lài)于制劑的申請。③我國輔料會(huì )在制劑獲得批準后獲得核準編號( 類(lèi)似于之前的批準文號)。④我國輔料關(guān)聯(lián)審評審批制度適用于所有輔料，未將新輔料與已上市制劑中使用或中國藥典收載的輔料進(jìn)行區別對待。對比表見(jiàn)表2。

3 我國實(shí)行輔料關(guān)聯(lián)審評審批面臨的挑戰

3.1 可能會(huì )影響國產(chǎn)輔料企業(yè)的積極性和配合度

134 號文件強調“用到再報”，對于制劑企業(yè)來(lái)說(shuō)，可選擇使用的輔料的余地更大，有利于制劑的研發(fā)生產(chǎn)。但要求制劑的臨床申請或生產(chǎn)申請的申報在前，獲得受理后所關(guān)聯(lián)的輔料才能申報，輔料企業(yè)不能單獨申報，沒(méi)有了自主性，可能會(huì )影響輔料企業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)積極性。且新的《藥用輔料申報資料要求( 試行)》對輔料的技術(shù)要求更為嚴格，可能會(huì )出現部分輔料企業(yè)難以達到新的輔料申報資料要求，存在藥審中心技術(shù)審評通不過(guò)的風(fēng)險，輔料企業(yè)可能趨于保守，只保留已上市制劑的客戶(hù)，而不愿與新申報臨床或新申報生產(chǎn)的制劑客戶(hù)合作，這樣將不利于藥品的研發(fā)和輔料行業(yè)的持續健康發(fā)展。尤其是申報臨床試驗的新藥，因輔料用量很少，在若干年制劑批準上市后才能大宗采購輔料，輔料企業(yè)可能會(huì )更不重視和配合制劑企業(yè)進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評審批。

3.2 可能會(huì )影響進(jìn)口輔料企業(yè)的積極性和配合度

134 號文對已上市/ 未上市制劑和國產(chǎn)/ 進(jìn)口制劑的要求不同：①對于已上市制劑，無(wú)論所用輔料的批準證明文件是否到期都可以繼續使用；對于未上市制劑的臨床試驗或生產(chǎn)申請，則需要所用到的輔料在批準證明文件到期后或自2018 年1 月1日起提交申報資料，以便與相關(guān)聯(lián)的制劑關(guān)聯(lián)審評審批。②國產(chǎn)制劑所用的輔料需要進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評審批；進(jìn)口制劑所用的輔料不需要進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評審批，僅隨制劑報送輔料的質(zhì)量標準和檢驗報告即可。

3.3 未明確輔料變更相關(guān)規定和技術(shù)要求，不利于輔料持續提高質(zhì)量

在實(shí)際情況中，輔料發(fā)生了工藝、質(zhì)量變更等往往不會(huì )通知制劑企業(yè)，制劑企業(yè)難以評估輔料變更對制劑的影響。盡管134 號文提到了藥品注冊申請人應及時(shí)掌握輔料的變更情況，并對變更帶來(lái)的影響進(jìn)行研究和評估，但未明確輔料變更的具體申報流程和技術(shù)要求?，F在輔料企業(yè)無(wú)法申報變更的補充申請，不利于變更的實(shí)施。134 號文也未明確輔料報送相關(guān)資料后，藥審中心如何啟動(dòng)對變更資料的審評，例如是否必須在相關(guān)聯(lián)的制劑的補充申請提交后才能受理和審評輔料的補充資料等。

4 關(guān)于完善我國輔料管理的建議

正如孫會(huì )敏等提出的“藥品出現問(wèn)題的影響是一個(gè)點(diǎn)，輔料問(wèn)題出現的影響是一個(gè)面”[12]，藥用輔料的質(zhì)量問(wèn)題往往會(huì )引起整個(gè)藥品行業(yè)的系統性風(fēng)險，其質(zhì)量關(guān)系到所有藥品的安全性，因此必須高度重視輔料的科學(xué)監管，同時(shí)，在科學(xué)監管中要注重結合我國國情以及輔料行業(yè)健康可持續發(fā)展的需要，完善相關(guān)監管措施。

4.1 建議從保護輔料企業(yè)的積極性角度出發(fā)，允許輔料企業(yè)自行提交申請資料

縱觀(guān)美國、歐盟、日本的輔料管理，均是輔料企業(yè)隨時(shí)可以提交DMF/MF 或CEP 認證，不受制劑申報與否的約束。因此，為保護輔料企業(yè)的積極性，建議我國允許輔料企業(yè)自行提交申請資料進(jìn)行備案，做到“隨時(shí)申報、用時(shí)再審”，而不是“用到再報，報了再審”。為了鼓勵藥品研發(fā)，建議制劑在申報臨床時(shí)無(wú)需關(guān)聯(lián)輔料，在申請上市許可時(shí)才要求相應輔料關(guān)聯(lián)審評審批。

4.2 增加我國藥典收載的輔料品種數量、允許根據特定制劑的需求對輔料標準進(jìn)行調整、推行中國藥典適用性證書(shū)

從收載輔料的個(gè)數看，中國藥典2015 年版收載的輔料個(gè)數為270 個(gè)，已經(jīng)超過(guò)日本藥典第16版(133 個(gè))，基本與歐洲藥典8.5 版(277 個(gè)) 持平，但與美國藥典38 版(516 個(gè)) 還有一定的差距[13]。建議進(jìn)一步增加我國藥典收載的輔料品種數量。

4.3 建立輔料相關(guān)信息數據庫，便于制劑企業(yè)獲得相關(guān)信息選擇輔料

首先建議對總局批準的和省局批準的已有批準文號的輔料進(jìn)行摸底，建立已有批準文號輔料信息查詢(xún)系統，涵蓋信息包括輔料名稱(chēng)、型號、生產(chǎn)企業(yè)、批準文號、有效期等信息，方便制劑企業(yè)選擇輔料供應商。今后這個(gè)數據庫可以與輔料核準編號的數據庫合并。其次建議總局對已批準的國產(chǎn)和進(jìn)口藥品中所用輔料的信息進(jìn)行摸底，參考FDA 的非活性成分數據庫(inactive ingredient database，IID) 的形式[14]，建立中國的非活性成分數據庫，涵蓋信息包括輔料名稱(chēng)、批準的給藥途徑及最大用量等信息，既為藥物研發(fā)提供指導，又方便監管部門(mén)對在安全用量范圍內的注冊申請進(jìn)行有依據地受理和審批。

4.4 盡快出臺輔料變更的相關(guān)法規和技術(shù)要求

建議盡快出臺輔料來(lái)源、處方工藝、質(zhì)量標準等變更的法規和技術(shù)要求，簡(jiǎn)化輔料變更相關(guān)流程。建議結合關(guān)聯(lián)審評審批管理的特點(diǎn)，根據輔料變更的程度，分別采用下列表3 的形式管理。對于Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)變更，允許企業(yè)在完成充分研究后可直接實(shí)施變更并銷(xiāo)售，一方面避免了浪費，另一方面也會(huì )極大提高企業(yè)進(jìn)行改良的積極性，進(jìn)而持續提高輔料質(zhì)量和藥品質(zhì)量。

4.5 建議修訂《藥品管理法》時(shí)單獨設立輔料章節，并出臺輔料質(zhì)量協(xié)議指南

輔料作為藥品的重要組成部分之一，輔料的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量，建議在修訂《藥品管理法》時(shí)，單獨設立輔料章節，要求輔料生產(chǎn)企業(yè)自輔料獲得核準編號后，按照申報的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，并要求輔料發(fā)生改變處方、工藝、質(zhì)量標準等影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時(shí)，輔料企業(yè)應主動(dòng)開(kāi)展相應的評估，及時(shí)通知藥品生產(chǎn)企業(yè)，并按要求向食品藥品監督管理部門(mén)報送相關(guān)資料。

4.6 建議輔料監管引入第三方審計機構，CFDA 加強對審計公司的監管

134 號文明確規定了輔料生產(chǎn)企業(yè)對其產(chǎn)品質(zhì)量負責，并應配合制劑生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展供應商審計，而制劑企業(yè)應加強對輔料供應商的審計。但實(shí)際操作中存在較大問(wèn)題：一方面，一家制劑企業(yè)有多個(gè)制劑品種，每個(gè)制劑品種涉及多種輔料，如果要對所有輔料供應商進(jìn)行審計，工作量巨大；另一方面，一家輔料企業(yè)有多個(gè)輔料品種，每個(gè)輔料有多家制劑企業(yè)客戶(hù)，如果每家制劑企業(yè)都來(lái)審計，也會(huì )影響輔料企業(yè)日常工作，使輔料企業(yè)無(wú)暇應對。因此，一方面制劑企業(yè)加強供應商審計能力建設，另一方面迫切需要獨立于輔料企業(yè)和制劑企業(yè)的第三方審計機構完成輔料供應商的審計工作。建議輔料監管引入第三方審計機構，CFDA 加強對第三方審計機構的監管，建立誠信制度。

4.7 建議國家出臺鼓勵輔料行業(yè)健康發(fā)展的措施

《國務(wù)院辦公廳關(guān)于促進(jìn)醫藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導意見(jiàn)( 國辦發(fā)〔2016〕11 號)》提出了“發(fā)展技術(shù)精、質(zhì)量高的醫藥中間體、輔料、包材等配套產(chǎn)品，形成大中小企業(yè)分工協(xié)作、互利共贏(yíng)的產(chǎn)業(yè)組織結構”[ 15]，《國家藥品安全“十三五”規劃》明確提出了“提高藥用輔料整體水平，擴大品種覆蓋面”、“修訂藥用輔料的安全性評價(jià)指導原則”、“修訂藥用輔料標準200 個(gè)”等與輔料相關(guān)的規劃要求[ 16]，均是為了進(jìn)一步提高輔料質(zhì)量，鼓勵輔料行業(yè)健康發(fā)展。因此，建議利用仿制藥一致性評價(jià)對輔料要求和輔料關(guān)聯(lián)審評審批的契機，如從稅收、政府資助等角度出臺鼓勵企業(yè)對輔料進(jìn)行持續研發(fā)和升級的相關(guān)措施，切實(shí)提高我國輔料質(zhì)量，促進(jìn)輔料行業(yè)健康發(fā)展。

5 結語(yǔ)

輔料的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量，輔料的監管是藥品監管的重要內容，輔料監管政策的改革不僅影響輔料研發(fā)生產(chǎn)和輔料行業(yè)的發(fā)展，更影響制劑研發(fā)生產(chǎn)和制劑行業(yè)的發(fā)展。輔料審評審批改革剛剛落地，希望業(yè)界和監管機構共同努力，進(jìn)一步提升輔料質(zhì)量、完善監管措施，形成有利于輔料和制劑行業(yè)持續健康發(fā)展的完善的監管制度。